De Japanse Osaka, die de U.S. Opens van 2018 en 2020 tot haar vier Grand Slam-titels mag rekenen, keerde in januari terug in de competitie na de geboorte van haar dochter en is dit seizoen bij vier WTA 1000-evenementen doorgedrongen tot de derde ronde of beter. De Canadese Andreescu, de U.S. Open-kampioen van 2019, keerde dit jaar terug nadat ze negen maanden had gemist door een rugblessure en bereikte de derde ronde van Roland Garros in haar eerste toernooi terug.
Voor de Zwitser Wawrinka, die de laatste van zijn drie Grand Slam-titels won op de U.S. Open van 2016, stelt de wildcard hem in staat om zijn 72e deelname aan een van de vier Grand Slams te noteren, waarmee hij vijfde staat op de ranglijst aller tijden.
Dominic Thiem
De Oostenrijker Dominic Thiem, de U.S. Open-kampioen van 2020 die dit jaar aankondigde dat hij na het seizoen 2024 met pensioen gaat vanwege een polsblessure, kreeg ook een wildcard. De U.S. Open wordt van 26 augustus tot 8 september gehouden in New York.